La Basilica fu costruita dove un tempo sorgeva un Tempio dedicato ai Dioscuri di cui conserva le colonne di ordine corinzio che si trovano sulla facciata principale. Il tempio risale al I secolo d.C., qui venne eretta la prima chiesa dedicata a San Paolo tra l’VIII e il IX secolo d.C. ma la forte trasformazione della struttura si ebbe intorno al 1580, quando fu edificato il transetto, che dona alla basilica la classica forma a croce, successivamente fu costruita la navata centrale e le navate laterali. Nel corso del 600 importanti furono gli interventi per decorare la basilica, l’affresco del soffitto della navata centrale, ad opera di Massimo Stanzione, risale al 1642. Nel 1688 un terremoto distrusse la struttura del vecchio tempio che faceva da facciata alla basilica e solo nei primi anni del 700 si ripresero i lavori e furono riutilizzati i resti in marmo del vecchio tempio, alcuni rilavorati ed utilizzati per rivestire il pavimento interno. Nel 1943 i bombardamenti della guerra non la risparmiarono e fu nuovamente ristrutturata nel 1962. Fu durante i lavori di ristrutturazione che vennero scoperti i resti del vecchio tempio dei dioscuri.